SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS

SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a desordem endócrina mais comum entre as mulheres em idade reprodutiva, mas os critérios diagnósticos utilizados ainda são controversos. A conferência do National Institute of Health (NIH), em 1990, sugeriu que os critérios diagnósticos deviam se basear em evidência de hiperandrogenismo e disfunção ovariana (na ausência de outras patologias) sem considerar os aspectos ecográficos do ovário como parte essencial ao diagnóstico. Entretanto, no encontro da European Society for Human Reproduction (ESHRE) e da American Society of Reproductive Medicine (ASRM) em 2003 foi sugerido que o diagnóstico de SOP poderia ser realizado quando 2 destes 3 critérios estivessem presentes: hiperandrogenismo clínico ou laboratorial, anovulação crônica (oligo ou amenorréia) e ovários policísticos à ultra-sonografia.              
Em 1721, Antonio Vallisneri, aos 23 anos de idade, médico italiano formado em Reggio Emilia, no ano de 1684, descreveu, quando professor na Universidade de Pádua, que “jovens esposas de lavradores, moderadamente obesas e inférteis, apresentam dois ovários maiores que os normais, inchados, brilhantes e esbranquiçados, como ovos de pombas”.              Em 1844, Chereau, médico francês, relatou o endurecimento dos tecidos ovarianos em mulheres inférteis que denominou alterações escleróticas. Em 1935, Irving Stein e Michael Leventhal descreveram a associação entre aumento ovariano bilateral (com ovários poli- císticos), amenorréia e hirsutismo em sete mulheres adultas que eram obesas. Foi inferido que deveria se tratar de um defeito primário do ovário. A ressecção em cunha (wedge ressection) dos ovários promoveu restauração dos ciclos menstruais em todas as sete pacientes e gestação em duas destas.
A grande variabilidade de achados clínicos, laboratoriais e histológicos associados à síndrome dos ovários policísticos (SOP) tornou difícil identificar uma característica específica da doença. Em 1958, McArthur et al. mostraram aumento na excreção renal de hormônio das células intersticiais (posteriormente denominado hormônio luteinizante) em pacientes com problemas reprodutivos, mas esta relação só foi bem estabelecida depois que Yen et al., em 1970, demonstraram hipersecreção de hormônio luteinizante (LH) e secreção inadequada de hormônio estimulador de folículos (FSH).
Para reforçar a importância do LH na etiologia desta síndrome, foi demonstrado que o hiperandrogenismo era dependente de LH (Givens et al., 1974). Entretanto, em 1976, Rebar et al. mostraram que apenas 10 de 14 pacientes com SOP apresentavam níveis séricos de LH maiores que de pacientes normais e ao estudarem a resposta da secreção de LH e FSH após a administração de estrogênio e clomifeno concluíram que a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) não é a causa, mas representa um desarranjo funcional conseqüente a alteração no feedback do estrogênio.
Também em 1976, outro estudo marcante foi a associação de hiperandrogenismo ovariano e vários casos de resistência à insulina (Kahn et al., 1976), sendo a associação entre ovários policísticos, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia posteriormente confirmada (dos Reis et al., 1995). Em 1981, Swanson et al. descreveram o uso da ultra-sonografia para realizar o diagnóstico da síndrome. Em 1985, Adams et al. descreveram a diferença entre ovários multicísticos (presença de seis ou mais folículos entre 4 e 10 mm, de volume normal ou discretamente aumentados) e ovários policísticos (o mesmo mais o aumento do estroma) e que a presença de ovários multicísticos não é correlacionada com hirsutismo, elevação da relação LH/FSH, e que a morfologia ovariana poderia reverter após ciclos ovulatórios. Em 1988, foi descrita uma alta prevalência (20-25%) de ovários policísticos ao exame ecográfico, por Polson et al., aumentando a descrença que a ultra-sonografia poderia isoladamente realizar o diagnóstico desta síndrome.
Em 1990, em uma reunião em Bethesda (EUA), o National Institute of Health (NIH) criou o primeiro consenso para o diagnóstico da síndrome (hiperandrogenismo clínico ou laboratorial e anovulação, ausência de hiperprolactinemia, doença tiroideana, hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou síndrome de Cushing), o qual não levava em consideração, para o diagnóstico, os achados ecográficos. O NIH também classificava dois outros diagnósticos: ovários policísticos (presença de ovários policísticos no exame ecográfico, ausência de sintomas menstruais ou cosméticos, ausência de hiperandrogenismo bioquímico) e hirsutismo idiopático (excesso de crescimento de pelos com distribuição androgênica e ausência de hiperandrogenismo bioquímico).
Em 1999, Buckett et al. notaram diferenças significativas no volume do ovário e do estroma e no pico de velocidade do sangue no estudo Doppler do estroma nas pacientes com SOP, não havendo diferença na ecogenicidade do estroma ovariano. Fulghesu et al., 2001, utilizando a relação entre a área do estroma ovariano e a área total do ovário estudando 80 pacientes com SOP e 30 pacientes-controle demonstraram que este método apresenta 100% de sensibilidade e especificidade no diagnóstico utilizando-se o ponto de corte de 0,34. Já Jonard et al., 2003, demonstram a importância da contagem dos folículos para o diagnóstico da síndrome. Realizando a ultra-sonografia em 214 mulheres com SOP e 112 mulheres normais e utilizando a curva ROC (receiver operating characteristic), concluíram que a presença de 12 ou mais folículos entre 2 e 9 mm de diâmetro médio apresenta a melhor sensibilidade (75%) e especificidade (99%) para o diagnóstico.
Valendo-se destes estudos em maio de 2003 em Rotterdam (Holanda) no encontro da European Society for Human Reproduction (ESHRE) e da American Society of Reproductive Medicine (ASRM), novos critérios para o diagnóstico da SOP foram sugeridos. Para confirmar o diagnóstico dois destes três achados devem estar presentes: hiperandrogenismo (clínico ou laboratorial), anovulação crônica (oligo ou amenorréia) e ovários policísticos (presença ao exame ecográfico de 12 ou mais folículos entre 2 e 9 mm de diâmetro médio ou volume ovariano de 10 cm3 ou mais (apenas um ovário é suficiente para o diagnóstico).
Na presença de corpo lúteo ou de um folículo com 10 mm de diâmetro ou mais, deve-se realizar a ultra-sonografia no ciclo subseqüente para confirmar o diagnóstico. Deve-se também excluir a presença de hiperprolactinemia, doença tiroideana, hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou síndrome de Cushing, assim como no consenso anterior.
Em 1968 uma classificação voltada para a clínica foi criada, sendo posteriormente modificada e recomendada, em 1995, pela European Society for Human Reproduction and Embriology (ESHRE) e, em 2000, pela Organização Mundial da Saúde (OMS). De acordo com esta classificação, que é baseada nos níveis séricos de gonadotrofinas e estrogênio, as pacientes podem ser classificadas em três grupos principais. Pacientes apresentando baixos níveis de gonadotrofinas e ausência de atividade estrogênica constituem o grupo I (OMS-I), sugerindo uma origem central (hipotalâmicohipoisário), como a anorexia nervosa. As pacientes que apresentam baixos níveis estrogênicos, mas altos níveis de gonadotrofinas, são classificadas como grupo III (OMS-III), sugerindo que a anormalidade é provavelmente de origem ovariana, como nas falências ovarianas precoces.
As mulheres destas duas categorias apresentam amenorréia muito mais freqüentemente que oligomenorréia. Entretanto, a grande maioria da pacientes que sofrem de anovulação crônica (cerca de 80%) apresentam gonadotrofinas e níveis estrogênicos dentro da normalidade e são classificadas como grupo II (OMS-II). Amenorréia é tão freqüente quanto a oligomenorréia neste grupo, e representa algo entre 20 a 25% dos casais inférteis (Rowe et al., 2000).
Em mulheres oligomenorreicas, o sangramento anovulatório pode ocorrer devido a flutuação dos níveis estrogênicos, ou o sangramento por privação pode ocorrer após ovulações ocasionais. Mesmo Stein e Leventhal, 1935, descreveram estigmas ovulatórios em algumas de suas pacientes. Mulheres oligomenorreicas com alguns ciclos ovulatórios podem engravidar espontaneamente e nunca procurar auxílio médico. Estas normalmente apresentam atividade estrogênica normal, sendo freqüente a presença de níveis elevados de estrona.
O encurtamento dos intervalos menstruais relacionados ao envelhecimento em pacientes com SOP já foi relatado e provavelmente se deve à perda do número de folículos totais devido à atresia, o que levaria a um novo balanço no controle endometrial. Além disso, também ocorrem mudanças clínicas, endócrinas e ecográficas nestas pacientes com o decorrer da idade (Bili et al., 2001).
MASSA E COMPOSIÇÃO CORPORAL
Vários estudos epidemiológicos têm enfatizado a importância da composição corporal, especialmente o padrão de distribuição abdominal de tecido adiposo (ou andrógeno), como fator de risco para doenças cardiovasculares ou metabólicos como diabetes mellitus. É óbvio que os hormônios esteróides têm efeito sobre o metabolismo e a distribuição da gordura. Nas mulheres, os parâmetros de composição corporal e índice de massa corporal apresentam clara associação com a função reprodutiva (Lobo et al., 1982).
A função ovariana pode variar, em resposta a fatores endógenos e exógenos que afetam o balanço energético, desde ciclos ovulatórios regulares e completos, passando por supressão da fase lútea, supressão da fase folicular, falência ovariana, oligomenorréia até a amenorréia. Tanto o balanço energético negativo e a baixa quantidade de gordura corporal quanto a quantidade aumentada de gordura e o padrão androgênico de distribuição de tecido adiposo têm efeito negativo na função reprodutiva feminina.
Mais de 50% das mulheres com SOP são obesas, o que é significativamente maior comparado com os 30% de obesidade encontrados na população feminina americana.
Entre as obesas com SOP, o perfil endócrino mais desfavorável pode ser encontrado nas com obesidade central (Dunaif et al., 1999). Similarmente, o aumento na relação cintura-quadril é associado com aumento dos níveis androgênicos, hiperinsulinemia basal e pós-sobrecarga de glicose e aumento da resistência à insulina (Dunaif et al., 1999). Além disso, obesidade é também associada à diminuição dos níveis de SHBG (steroid hormone binding globulin), ao aumento dos androgênios e a um relativo estado de hiperestrogenismo devido à conversão periférica de androgênios em estrona (Apridonidze et al., 2005).
O grau de resistência à insulina também é aumentado nas mulheres obesas com SOP (dos Reis et al., 1995). A correlação entre os níveis circulantes de leptina, um regulador do armazenamento de gordura, é similar entre as pacientes com SOP quando comparadas com pacientes do mesmo peso. A leptina parece regular os estoques de gordura independentemente da insulina, uma vez que não é afetada pela melhora da hiperinsulinemia após o uso de troglitazona (Glintborg et al., 2005).
Mulheres obesas classificadas com SOP representam um subgrupo com distúrbios endócrinos mais pronunciados e disfunção ovariana mais severa, o que também é sugerido pela necessidade de maiores doses de citrato de clomifeno ou gonadotrofinas para estimular a ovulação quando com- paradas às pacientes magras (Messinis, 2005).
A perda de peso é associada com melhora dos distúrbios menstruais, ovulação e fertilidade, mesmo sendo com perdas de peso relativamente modestas, ou seja, a partir de 5% do peso inicial (Hoeger et al., 2004). A perda de peso também deve ser estimulada, devido aos riscos mais elevados destas pacientes desenvolverem diabetes e hipertensão. A perda de peso causa diminuição dos níveis de leptina e restauração (pelo menos parcial) da sensibilidade à insulina. A leptina parece ser melhor preditor da resposta ovariana que a insulinemia ou relação insulinemia/glicemia (Imani et al., 2000). Concluindo, as mulheres in- férteis obesas com SOP constituem um subgrupo com pior resposta ao tratamento e que invoca mais cuidados com os riscos de uma possível gestação, sendo altamente recomendado atingir o peso ideal, através de dieta e atividade física.
HORMÔNIO LUTEINIZANTE (LH)
As pacientes com SOP apresentam níveis circulantes de LH e sua relação com hormônio estimulador de folículos (FSH), elevados quando comparados com pacientes controles, o que ocorre devido a um aumento na amplitude e freqüência dos pulsos de LH. Níveis elevados de LH são encontrados em aproximadamente 60% das pacientes com SOP e a relação LH/FSH elevada pode ser encontrada em até 95% das pacientes, se excluirmos as pacientes que ovularam recentemente, pois a concentração de LH é influenciada temporalmente pela ovulação, que tende a normalizar sua concentração (Laven et al., 2002).
O potencial efeito negativo do LH sobre a fertilidade feminina é controverso. Alguns estudos sugerem que altas concentrações de LH podem levar a efeitos deletérios na maturação e fertilização dos oócitos, taxa de implantação e na freqüência de abortos enquanto outros não mostram relação do LH sobre a qualidade do oócito ou embrião, nas taxas de fertilização, implantação e gestação (Mendoza et al., 2002).
A redução dos níveis de LH endógeno com agonistas do GnRH também apresenta resultados conflitantes. Alguns estudos mostram que este recurso poderia diminuir as taxas de aborto enquanto outros questionam este efeito (Hughes et al., 2000). A concentração plasmática de LH ou a administração de LH exógeno não diminui as chances de ovulação ou de gestação quando durante a utilização citrato de clomifeno ou gonadotrofinas para a indução da ovulação (Al-Inani et al., 2003).
Hiperandrogenismo
O hiperandrogenismo é considerado como peça chave na SOP e consiste em um dos critérios diagnósticos. Embora os níveis séricos de androgênios (tanto testosterona quanto androstenediona) sejam geralmente elevados, o hiperandrogenismo funcional também pode ocorrer devido à diminuição do SHBG o que resulta no aumento da fração livre destes hormônios. Os níveis de testosterona livre podem ser acessados diretamente por radioimunoensaio precedido da extração ou indiretamente através da relação testosterona/SHBG (índice de androgênio livre).
O hiperandrogenismo pode ser causado pela produção aumentada de androgênios (tumores adrenais ou formas não clássicas de hiperplasia adrenal congênita, sendo conhecida a associação destas doenças com a hiperplasia das células da teca e ovários com aparência policística à ultra-sonografia). Similarmente as mulheres transexuais tratadas com androgênios exógenos também se apresentam com ovários policísticos à ultra-sonografia (Pache et al., 1993).
Os inibidores intra-ovarianos da ação do FSH podem ser responsáveis pela inadequada indução da atividade da aromatase nas células da granulosa de pequenos folículos. Então, devido à baixa atividade da aromatase, os folículos permanecem em um meio predominantemente androgênico, o que promove o prolongamento (ou falha) da maturação folicular e hiperandrogenismo ovariano, entretanto não foi detectada evidência de mutação no gene da aromatase associada à SOP (Soderlund et al., 2005).
Aproximadamente 95% das mulheres hiperandrogênicas irão sofrer de SOP e até 74% das hiperandrogênicas que relatam ciclos menstruais regulares apresentam evidências ecográficas de ovários policísticos (Carmina et al., 1999).
Para o diagnóstico do hiperandrogenismo, a concentração de testosterona (principalmente a fração livre) mostrou-se ser a mais sensível medida isolada para detectar o hiperandrogenismo de origem ovariana (Imani et al., 2000).
A SOP pode ser associada à resistência à insulina em mais de 50% das pacientes (Dunaif et al., 1999). Este fato, em freqüente associação à obesidade, explica a prevalência aumentada de intolerância à glicose nestas pacientes. A resistência à insulina parece estar relacionada à fosforilação excessiva do receptor de insulina (Li et al., 2002). A fosforilação da serina também parece modular a atividade da enzima regulatória da biossíntese dos androgênios, a P450c17 (Li et al., 2002). É então possível que um único defeito induza tanto o hiperandrogenismo quanto a resistência à insulina nas pacientes com SOP, embora isto não esteja demonstrado ainda. A supressão da atividade ovariana aumenta a sensibilidade à insulina em mulheres magras com SOP, enquanto os efeitos no metabolismo da glicose não estão alterados nas mulheres que não apresentam hiperandrogenismo (Cagnacci et al., 1999). A heterogenicidade metabólica da população com SOP é refletida na observação nos níveis de insulina, lipídeos e lipoproteínas que podem ou não ser dependentes do IMC (Norman et al., 1995).
Pelos critérios diagnósticos adotados em 2003 as pacientes com hiperinsulinemia não constituem um subgrupo distinto de pacientes com SOP, mas há correlação entre a insulinemia com a síndrome metabólica, ou como vem sendo mais atualmente denominada, síndrome da resistência à insulina–hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemia (Smith & LeRoith, 2004).
Devido à restrição dietética nas obesas com SOP reduzir tanto a resistência à insulina quanto o hiperandrogenismo, a redução no peso é a melhor medida nestas pacientes. Similarmente, o uso de sensibilizadores da ação da insulina (em especial a metformina) melhora a resistência à insulina e tornou-se nova opção para a indução da ovulação. Uma boa evidência de como a resistência à insulina está presente nas pacientes com SOP é a demonstração (dos Reis et al., 1995) de que a área sob a curva da insulina de pacientes obesas e não obesas com SOP após o teste oral de tolerância à glicose é significativamente maior que em pacientes sem disfunção ovariana e sem obesidade.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Com os dados levantados até o momento, para se realizar o diagnóstico de SOP, a melhor propedêutica é:
História e exame físico: há necessidade de buscar evidências de disfunção menstrual peripuberal e hirsutismo. Exame ginecológico é necessário para afastar outras causas de sangramento e aborto. Clitoromegalia leve não é incomum, mas o seu achado faz pensar em síndromes virilizantes.
Ultra-sonografia pélvica: a via endovaginal é o método de escolha, a via abdominal necessita de operadores com mais experiência e é mais difícil nas pacientes obesas. A espessura endometrial deve sempre ser medida para excluir patologia endometrial. Atentar para os novos critérios sugeridos pela European Society for Human Reproduction e American Society of Reprductive Medicine, 2003, que são mais objetivos.
Estudo hormonal: há muita polêmica sobre a necessidade de testes de sangue e quais solicitar. Para o diagnóstico da SOP, é necessário excluir a presença de hiperplasia adrenal congênita de início tardio com a medida de 17-hidroxiprogesterona basal e se necessário após estímulo com ACTH, anormalidades tiroideana com a dosagem de TSH, hiperprolactinemia com a avaliação dos níveis de prolactina e síndrome de Cushing, mas não são necessários testes se não houver clínica sugestiva. A medida da testosterona ajuda a mostrar hiperandrogenismo e a descartar tumor virilizantes. Medidas de outros androgênios (DHEAS e androstenediona) não têm validade comprovada.
Teste de tolerância à glicose: é essencial para excluir intolerância à glicose e diabetes mellitus. Alguns investigadores têm recomendado o cálculo de índices para a resistência à insulina utilizando-se de valores da glicemia e insulina de jejum - homeostasis model assessment (HOMA) ou quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI). Foi recentemente demostrado que o QUICKI apresenta melhor acurácia que o HOMA (Carmina & Lobo, 2004).
Perfil lipídico: é plausível a solicitação do colesterol total, HDL e triglicérides.
Outras investigações: não há justificativa para realizar-se laparoscopia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética quando na suspeita da SOP.