A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma das mais comuns
endocrinopatias que acometem mulheres em idade reprodutiva, com prevalência de 4 a 12% em diferentes
populações. Mudança nos hábitos de vida são estratégias iniciais no tratamento de mulheres obesas com SOP,
melhorando sensibilidade à insulina, hiperandrogenismo, fatores de riscos metabólicos, ciclos menstruais e ovulação,
e reduzindo tanto o número de folículos ovarianos retidos como o volume ovariano, regulando a fertilidade e
a capacidade reprodutiva. Uma dieta pobre em gorduras saturadas e rica em fibras, com alimentos de baixo
índice glicêmico de carboidratos, é geralmente adequada para mulheres com SOP. Os agentes sensibilizadores
da insulina também fazem parte do manejo dessas pacientes. Avaliação do uso de metformina e citrato de
clomifeno mostrou que as taxas de ovulação foram efetivas tanto com o uso isolado da metformina quanto em
associação ao citrato de clomifeno, porém, quanto ao número de gestações, foi obtido melhor resultado com
a associação de ambos os medicamentos. As glitazonas também têm sido utilizadas nas desordens metabólicas
na SOP. A administração de rosiglitazona 4 mg/dia ou de pioglitazona 30 mg/dia a mulheres obesas e não
obesas com SOP levou a uma melhoria da resistência a insulina, diminuição da produção androgênica ovariana,
restauração da ovulação espontânea.
A síndrome possui como características: anovulação
crônica, excesso de androgênios evidenciado na clínica ou laboratorialmente,
e ultrassonografia indicativa de policistos nos
ovários. Algumas evidências mostram que a SOP é uma desordem
crônica cujos sinais costumam aparecer antes da puberdade e,
algumas vezes, como uma adrenarca precoce. Os sintomas e
sinais da SOP podem estar presentes em qualquer idade da vida
reprodutiva, e as manifestações diferem de mulher para mulher.
Devido a essa heterogeneidade de características, o diagnóstico é
frequentemente demorado. Muitas mulheres portadoras da SOP
não procuram assistência médica até tentarem engravidar, pois
essa seria a primeira vez que elas não estariam fazendo uso de
contraceptivos hormonais, que provavelmente haviam mascarado
os sintomas até então. O diagnóstico em adolescentes é frequente
e tem aumentado devido ao crescente número de adolescentes
obesas. Por isso, é importante a intervenção precoce, principalmente
para reduzir as complicações associadas.
A patogenia é complexa, multigênica, caracterizada por
disfunções na liberação de gonadotropinas e na síntese de esteroides (B). A hiperinsulinemia também representa um papel
importante na patogenia da SOP. A insulina em excesso aumenta
a secreção de LH pela hipófise, contribuindo para a anovulação,
e diminui os níveis de SHBG (sex hormone-binding globulin),
aumentando a testosterona livre.
Mudanças nos hábitos de vida
Perda de peso e exercícios físicos são estratégias iniciais
no tratamento de mulheres obesas com SOP, melhorando a
sensibilidade à insulina, hiperandrogenismo, fatores de riscos
metabólicos, ciclos menstruais e ovulação (B) reduzem o número de folículos ovarianos retidos e o volume ovariano e melhora a
fertilidade e a capacidade reprodutiva (B). A redução de 2 a 7%
do peso corporal reduz os níveis de androgênios e ocorre melhora
na função ovariana6 (B) e adoção de uma dieta redutora de peso,
com baixo teor de gordura, associada à atividade física regular
implicam benefícios psicológicos em mulheres com SOP.
Foi demonstrado que a dieta pobre em carboidrato resultou em
grande diminuição da insulina de jejum e resposta aguda de
insulina para glicose em comparação às outras dietas.
Bruner et al.11 (B) avaliaram os efeitos de exercícios físicos
de resistência com aconselhamento nutricional e da orientação
nutricional isolada em 12 mulheres com SOP por um período de
12 semanas. Os
achados sugerem que exercícios e medidas nutricionais devem
melhorar as funções metabólicas e reprodutivas das mulheres
com SOP (B). O tratamento com dieta e mudança de hábito de vida deve
ser sempre encorajado em todas as pacientes com SOP, pois
melhora praticamente todos os seus parâmetros. A manutenção
do peso é essencial para reduzir o aparecimento de complicações
posteriores.
Entretanto, para aquelas
que não alcançarem o objetivo esperado apenas com mudança
no estilo de vida, deve-se associar à farmacoterapia.
Metformina
A metformina é um agente sensibilizador da insulina que
reduz a resistência e a secreção de insulina, seguida por uma
diminuição na produção de androgênios ovarianos. A ação direta
da metformina sobre as células da teca ovariana também diminui
a produção androgênica. É administrada via oral na dose de 1500
a 2500 mg/dia. A atuação da metformina se torna limitada em mulheres com
IMC acima de 40 kg/m2 (B).
Seus efeitos colaterais incluem: náuseas,
vômitos, diarreia, acidose lática, sendo contraindicada em mulheres
com creatinina maior ou igual a 1,4 mg/dL, disfunção
hepática e alcoolismo (D).
A utilização de metformina com citrato de clomifeno não
aumenta o sucesso terapêutico quando comparada ao citrato
de clomifeno isolado (A).
Kashyap et al. (B) analisaram o uso de metformina versus
placebo e de metformina associada ao citrato de clomifeno versus
placebo com citrato de clomifeno. A metformina foi 50% melhor
que o placebo para indução de ovulação em pacientes inférteis
com SOP. A metformina mostrou benefício também na regularização
dos ciclos menstruais em mulheres férteis comparada
ao placebo. Metformina
associada ao citrato de clomifeno é possivelmente de 3 a 4 vezes
superior ao citrato de clomifeno isolado para induzir a ovulação
e para a gravidez (B).
Metformina e modificação no estilo de vida melhoram o perfil
metabólico em mulheres com SOP em maior grau do que quando
administrada isoladamente.
Pasquali et
al. (B)relataram que seis meses de tratamento com metformina
combinada a uma dieta hipocalórica resultou em uma redução
significante no peso corporal e na gordura visceral em comparação
à dieta hipocalórica combinada com placebo.
Mulheres não
obesas, mas com SOP, não se beneficiaram do tratamento com
metformina (A).
Palomba et al.23 (B) avaliaram o efeito da metformina em
30 mulheres com SOP e IMC normal. Foram divididas em
três grupos: as que usaram metformina, um Grupo Placebo e
um Grupo Controle (mulheres saudáveis que não receberam
tratamento). O objetivo do estudo foi medir a sensibilidade à
insulina após a suspensão de metformina de mulheres tratadas por um longo período de tempo. O estudo revelou que mulheres
de peso normal, anovulatórias e com SOP não mantêm os
benefícios bioquímicos e clínicos após a retirada de metformina,
pelo contrário, apresentam uma leve, mas significativa, piora da
sensibilidade basal periférica de insulina, medida antes do início
do tratamento com metformina, em comparação aos grupos
placebo e controle (B).
Com a associação do citrato de
clomifeno à metformina, uma taxa adicional de 20% delas conseguiram
engravidar nos seis meses seguintes. A taxa de fertilidade
geral em um ano foi de 71%. Também ocorreu uma significante
mudança do IMC antes e depois do tratamento (B).
Glitazonas
Há outra classe de agentes hipoglicemiantes orais mais
recentes, derivados das tiazolinedionas (TZDs), que também
são usados no tratamento das desordens metabólicas na SOP:
troglitazona, roziglitazona e pioglitazona.
Os efeitos das TZDs sobre a função ovariana podem ser
indiretos (devido à ação sistêmica sensibilizadora da insulina
e redução da hiperinsulinemia), como a diminuição dos níveis
séricos de testosterona total e livre e aumento dos níveis de
SHBG (globulina ligadora dos esteroides sexuais) e de IGFBP-1
(insulin-like growth factor binding protein 1). No entanto,
também têm sido descritos efeitos diretos, que podem ser independentes
da insulina (aumento dos níveis de progesterona
e de IGFBP-1 e diminuição dos níveis séricos de testosterona
total e de estradiol), ou decorrentes do aumento local do efeito
da insulina (diminuição da produção de IGFBP-1 e aumento
da produção de estradiol, na presença de altas concentrações
de insulina25 (B).
As tiazolinedionas
estão associadas a um pequeno ganho ponderal (1 a 2 kg), redução
moderada do hematócrito, ligeiro aumento do volume
plasmático e edema26 (D). As contraindicações são para pacientes
com doença hepática ou insuficiência cardíaca congestiva (classes
III ou IV). Tanto a rosiglitazona como a pioglitazona são classificadas
como fármacos de categoria C. Portanto, as mulheres
tratadas com esses medicamentos devem receber aconselhamento
contraceptivo e ser instruídas a interromper o tratamento tão
logo a gestação for confirmada (D).
No entanto, quando comparado à metformina, o efeito da
roziglitazona na melhoria das taxas ovulatórias foi menor, ao
passo que o efeito das duas drogas no hiperandrogenismo foi
similar29 (B).Resultados semelhantes foram encontrados quando
comparados os efeitos da pioglitazona aos da metformina em um
grupo de mulheres obesas com SOP, sendo que ambas as drogas
diminuíram a resistência à insulina e o hiperandrogenismo com
a mesma eficácia (C).
Considerações finais
No manejo das mulheres com SOP, devemos estimular inicialmente
as mudanças nos hábitos de vida, que incluem perda de
peso e exercícios físicos. Muitas vezes, encontramos dificuldades
para fazer com que as mulheres compreendam e ponham
em prática as orientações.
Os agentes sensibilizadores da insulina são uma boa opção,
sendo que a experiência mundial é maior com a metformina.
REVISÃO SISTEMATIZADA
FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5
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